El sabueso de la historia

Banting y Best con el primer perro tratado con insulina.

Durante siglos, la diabetes fue una enfermedad temida e incurable. Un diagnóstico de diabetes tipo 1 (la forma más severa y común en niños y jóvenes) era una sentencia de muerte. Los únicos tratamientos que se proponían eran dietas de inanición, extremadamente restrictivas, que apenas podían prolongar la vida por un breve periodo de tiempo, conduciendo inevitablemente a la muerte por desnutrición o cetoacidosis.

La causa de la enfermedad era desconocida, aunque se conocían algunas de sus características clínicas, como la dulzura de la orina y su evolución, siempre progresiva y mortal. El descubrimiento de la insulina en 1921 por Frederick Banting y Charles Best constituyó uno de los mayores hitos de la historia médica. Puede considerarse el primer gran éxito de la terapéutica médica, comparable al descubrimiento de los antibióticos. La insulina hizo posible que la diabetes pasara de ser una enfermedad aguda a una enfermedad crónica y manejable.

El impacto que esto tuvo en millones de personas fue inmenso. Tras su descubrimiento, los avances en el tratamiento con insulina han sido constantes. La innovación biofarmacéutica ha permitido versiones cada vez más eficaces, de acción más rápida y duradera, así como el desarrollo de dispositivos de administración más seguros y controlados.

Orígenes e Historia de la Diabetes

Se puede considerar que la diabetes forma parte de la historia del ser humano, remontándose probablemente a sus mismos orígenes. Descripciones de lo que parecen ser, con casi toda seguridad, casos de diabetes se encuentran en los papiros egipcios de más de 3000 años de antigüedad, así como en la antigua medicina de India y China.

Fue Areteo de Capadocia (81-138 e.c.) quien nos dio el primer relato clínico completo de los síntomas y signos de la enfermedad y le dio su nombre actual: diabetes (diabetes = paso o tránsito —por la poliuria). El médico romano Claudio Galeno de Pérgamo utilizó términos algo confusos para referirse a ella (diarrea urinosa y dipsotas).

Avicena, en su “Canon de la Medicina”, describió el apetito anormal y la gangrena que podía afectar a las extremidades de las personas con diabetes, y propuso una mezcla de semillas de lupino, fenogreco y zedeario como tratamiento.

En 1674, Thomas Willis, anatomista, fisiólogo y médico personal de Carlos III de Inglaterra, estableció la existencia de dos tipos de diabetes: una con sabor dulce de la orina, que denominó mellitus, y otra sin sabor dulce, que denominó insípida. A él se debe la primera descripción clara del diagnóstico: «Es necesario probar la orina del paciente. Es tan dulce como la miel. El paciente se debilitará, se dormirá y morirá.»

El Páncreas como Órgano Clave

También es interesante reseñar cómo se llegó a la conclusión de que el páncreas era el órgano disfuncional en la diabetes:

• El páncreas fue identificado por primera vez por el anatomista y cirujano griego Herófilo (335-280 a.e.c.).
• Rufo de Éfeso, a finales del siglo primero, propuso el nombre de páncreas a la glándula (proviene del griego pan = todo y creas = carne).
• Unos años más tarde, Galeno propuso que su función principal era proteger los vasos sanguíneos que pasaban por detrás y comparó el jugo pancreático con la saliva, intuyendo por primera vez su función digestiva.
• Johann Conrad Brunner, en 1683, publicó sus experimentos observando que la extirpación del páncreas en perros les provocaba una sed intensa y poliuria.
• Otro avance crucial ocurrió en 1775: Matthew Dobson no solo localizó el azúcar en la orina, sino también en la sangre, sugiriendo que la diabetes no era una enfermedad de los riñones, sino del metabolismo.
• En 1798, el escocés John Rollo, cirujano militar, describió ampliamente la enfermedad y alguna de sus complicaciones, incluyendo la neuropatía, dando gran importancia a la dieta en el tratamiento.

La Antesala del Descubrimiento (Siglo XIX)

El camino hacia el descubrimiento de la insulina realmente comenzó en el siglo XIX con una serie de hallazgos cruciales:

• En 1869, el estudiante de medicina Paul Langerhans describió, en su tesis doctoral, la presencia de pequeñas estructuras poligonales incrustadas en el tejido pancreático que no estaban conectadas al conducto y que parecían distintas del tejido encargado de producir las enzimas digestivas. Este grupo celular fue posteriormente denominado Islotes de Langerhans en su honor.

Alta ampliación de un islote de Langerhans humano rodeado por acinos pancreáticos.

Los primeros trabajos con base científica sobre la relación entre el páncreas y la diabetes fueron llevados a cabo en 1877 por el francés Etienne Lancereaux.

Los estudios experimentales realmente cruciales fueron realizados en 1889 por los fisiólogos Oscar Minkowsky y Joseph von Mering en la Universidad de Estrasburgo:

• Demostraron que la extirpación quirúrgica del páncreas en perros provocaba todos los síntomas de una diabetes severa.
• Al cortar los conductos de los líquidos pancreáticos hacia el intestino delgado, la digestión se veía alterada en el animal, pero esto no causaba diabetes.
• De esta forma, se demostró que el páncreas producía una sustancia esencial para el control de la glucosa en sangre que debía pasar directamente a la sangre.

En 1901, Eugene Opie intuyó la correlación entre la lesión de los islotes y el desarrollo de diabetes, al demostrar que en los casos de diabetes estos se hallaban degenerados.

Con estas bases experimentales se planteó el desafío de aislar esta secreción endocrina producida por los Islotes de Langerhans o insulina, como la había denominado Edward A. Schäfer (del latín insula = isla).

Los Primeros Intentos Fallidos

Se creía que al intentar extraer la sustancia de todo el páncreas, las potentes enzimas digestivas del órgano la destruirían.

• En 1907, el médico alemán George Ludwing Zuelzer elaboró un extracto pancreático canino llamado Acomatol. Se probó por vía intravenosa en un niño de seis años con diabetes severa, logrando un efecto hipoglucemiante apreciable, pero de muy corta duración (requería dosis cada tres horas). El niño falleció tras el alta.
• Un año después, en 1908, Nicolas Paulescu, profesor asistente de fisiología de la Universidad de Bucarest, observó que la administración de un extracto pancreático podía mejorar el control metabólico en perros pancreatectomizados y lo denominó Pancreatina. Aunque patentada en 1922, se probó en dos pacientes, pero presentaron importantes efectos secundarios debido a las impurezas del preparado. Sus quejas posteriores de ser el verdadero descubridor de la insulina fueron ignoradas, en gran parte por su postura antisemita.

Banting, Best, Collip y Macleod: El Hito de 1921

En 1920, el cirujano ortopeda canadiense Frederick Banting, soñando con desarrollar un extracto de insulina seguro y efectivo, se dirigió a la Universidad de Toronto. El profesor John J.R. Macleod le permitió utilizar su laboratorio fisiológico durante tres meses, asignándole como asistente a Charles Herbert Best.

Ese mismo año, Banting había leído un artículo sobre un paciente en el que un cálculo había obstruido el conducto pancreático, provocando la atrofia del páncreas exocrino, pero conservando los islotes, y el paciente no había desarrollado diabetes. Anotó en su libreta la famosa hipótesis:

Diabetes. Ligar el conducto pancreático del perro. Mantener los perros vivos hasta que degeneren sus acinos y queden los islotes. Tratar de aislar la secreción interna de estos para aliviar la glucosuria.

En mayo de 1921, comenzaron los experimentos:

1. Cerraron los conductos pancreáticos en perros para conseguir la degeneración del tejido exocrino y obtener así un extracto de islotes pancreáticos en estado puro.
2. Con este extracto líquido, por primera vez en la historia de la medicina, encontraron la forma eficaz de controlar la glucemia en un animal diabético.

El Primer Paciente Humano

En enero de 1922, administraron una dosis del extracto pancreático a Leonard Thompson, un chico de 14 años con tres años de evolución de diabetes mellitus y en un estado clínico desesperado. Lograron una moderada bajada de la glucemia y de la glucosuria, pero el paciente desarrolló un absceso estéril en una de las zonas de inyección, y la experiencia se consideró clínicamente fallida. Eran conscientes de que el extracto inicial contenía muchas impurezas y era arriesgado utilizarlo en humanos.

Macleod, que al principio se mostró muy escéptico con el proyecto, reconoció el inmenso potencial e incorporó al equipo al bioquímico Jane Bertram Collip, profesor de la Universidad de Alberta y con gran experiencia en la purificación de sustancias biológicas. Este hecho fue decisivo.

Collip observó que una concentración de alcohol al 90 % podía eliminar la mayor parte de los contaminantes proteicos del extracto pancreático. Así consiguió un extracto purificado con una potencia muy superior a los preparados anteriores, al que renombró con el nombre de insulina. Antes de probarla en pacientes, los propios Banting y Best se la inyectaron.

A los 12 días, Leonard Thompson se sometió a otras sesiones de inyecciones del extracto mejorado de Collip. Esta vez, la glucosuria, la glucemia y la cetonuria se normalizaron de forma dramática. Fue la primera vez que se demostró, sin ninguna ambigüedad, que la secreción endocrina del páncreas podía usarse con éxito en el tratamiento de la diabetes mellitus humana. Pocas investigaciones han sido coronadas con un éxito tan rápido y brillante. Rápidamente, se comenzó a tratar a pacientes que lograron no solo sobrevivir, sino hacerlo durante muchos años.

Foto de Elizabeth Hughes de niña y adulta. Fue de las primeras pacientes en inyectarse insulina para control de su enfermedad. Consiguió una larga, plena y activa vida y tener una familia. Se calcula que recibió más de 40 000 inyecciones en su vida.

Producción Masiva y Premio Nobel

El equipo firmó un acuerdo de cooperación con Connaught Antitoxin Laboratories para la producción de insulina. Tomaron una decisión noble y sin precedentes: le cedieron la patente por tan solo un dólar canadiense para cada uno. Su objetivo no era el lucro, sino garantizar que la insulina estuviera disponible rápidamente para todos los que la necesitaran.

Sin embargo, la capacidad de producción de Connaught fue insuficiente para satisfacer la acuciante y creciente demanda, lo que hizo que la universidad se asociara con empresas farmacéuticas: Eli Lilly and Company de Estados Unidos y Nordisk Insulin Laboratorium (luego Novo Nordisk) en Dinamarca. Se consiguió el objetivo de optimizar los procesos de extracción y purificación desde el páncreas de otros animales (vacas y cerdos), lo que permitió la producción masiva en un tiempo récord. Menos de tres años después del descubrimiento, la insulina era ya un tratamiento médico generalizado, y en 1930 estaba disponible en 30 países.

El 25 de octubre de 1923, Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Banting se sintió indignado de que no se lo hubiesen concedido a su socio desde el principio, Best, y compartió el premio con él. Macleod, que siempre tuvo un papel más marginal, hizo lo propio con Collip.

Hoy, el descubrimiento se considera fruto de un esfuerzo colaborativo y multidisciplinar:

• Banting aportó la idea inicial y el impulso.
• Best, la mayor parte del trabajo experimental.
• Collip fue decisivo con su proceso de purificación.
• Macleod aportó la infraestructura y la dirección científica necesaria.

Posteriormente, Banting abandonaría la investigación endocrinológica para dedicarse a la medicina aeronáutica, muriendo en 1941 en un accidente aéreo. Best continuó investigando, desarrollando otros productos, como la heparina, y trabajando activamente en el programa de transfusiones.

Retos Actuales y Legado

La investigación prosiguió con la determinación de la estructura molecular de la insulina en 1941 por Frederick Sanger (Premio Nobel de Medicina en 1953) y el espectacular desarrollo de:

• Nuevas presentaciones: NPH, insulinas de acción rápida, intermedia, prolongada y ultra prolongada.
• Forma de obtención: Insulinas humanas sintetizadas por levaduras y bacterias genéticamente modificadas.
• Forma de administración: De las jeringuillas a las plumas y bombas de infusión sofisticadas.
• Control de la glucemia: De las tiras reactivas a los dispositivos electrónicos (y continúa con insulina inhalada, modelos de control por IA, etc.).

Quedan muchos e importantes retos: la diabetes no se puede curar por ahora, pero se ha logrado pasar de una enfermedad aguda con muy mal pronóstico a una enfermedad crónica.

La insulina no me pertenece. Pertenece al mundo — F. Banting. En 1923, cuando solo tenía 32 años, recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, siendo el científico más joven en recibir el galardón).

Referencias

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